La FDA ha approvato Hibsago (bepirovirsen) di GSK, il primo oligonucleotide antisenso per l’epatite B cronica. È la prima terapia che, aggiunta per un periodo limitato al trattamento antivirale continuo, può portare alla cura funzionale della malattia in una quota di pazienti, consentendo loro di interrompere la terapia cronica dopo decenni di trattamento ininterrotto.
La terapia è indicata per adulti senza cirrosi in terapia antivirale da almeno sei mesi, con DNA dell’HBV soppresso e antigene di superficie HBsAg ≤ 3.000 UI/mL, come riporta la Reuters. Il farmaco si somministra sottocute una volta alla settimana per 24 settimane, in aggiunta all’antivirale già in uso. Al termine del ciclo, l’antivirale va mantenuto per almeno altre 24 settimane.
Negli studi clinici, il 19% dei pazienti trattati ha raggiunto la cura funzionale, definita come antigene di superficie e DNA virale non rilevabili 24 settimane dopo la fine della terapia. Nel gruppo placebo, la percentuale è stata dello 0%.
Ad oggi, i pazienti con epatite B cronica assumono analoghi nucleos(t)idici per anni, spesso tutta la vita, per sopprimere il virus e limitare il rischio di progressione verso cirrosi e carcinoma epatocellulare. La cura funzionale, con antigene di superficie non più rilevabile, rimane l’obiettivo clinico e si ferma intorno all’1% con la sola terapia standard. È il motivo per cui la FDA ha concesso a Hibsago la designazione di terapia innovativa.
Wendy Carter, direttrice ad interim dell’Office of Infectious Diseases della FDA, ha spiegato che Hibsago “offre un nuovo approccio terapeutico” e per alcuni pazienti rappresenta “la possibilità di controllare il virus anche dopo aver chiuso le cure”.
La terapia è approvata insieme a un test diagnostico di accompagnamento, il Roche Elecsys HBsAg II quant II RxDx, che seleziona i pazienti con carica di antigene di superficie abbastanza bassa da poter avere un beneficio clinico. In Europa, il farmaco è ancora in attesa di approvazione da parte dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA).
Come funziona Hibsago
Hibsago è un oligonucleotide antisenso, una molecola a filamento singolo che si lega all’RNA messaggero del virus e ne impedisce la traduzione in proteine. Così facendo, riduce la produzione di antigene di superficie HBsAg e delle altre proteine virali, compromettendo la capacità dell’HBV di mantenere l’infezione.
Il farmaco si somministra via sottocutanea una volta alla settimana per 24 settimane, in aggiunta all’antivirale già in uso, che può essere tenofovir, entecavir o un’associazione fissa contenente tenofovir. Al termine del ciclo, l’antivirale va mantenuto per almeno altre 24 settimane.
Chi può usare la terapia
La FDA ha approvato Hibsago per adulti senza cirrosi che assumono antivirali orali da almeno sei mesi, con DNA dell’HBV soppresso e antigene di superficie HBsAg ≤ 3.000 UI/mL.
Questa soglia, relativamente alta rispetto alle aspettative, deriva dalla selezione delle popolazioni studiate: i pazienti con HBsAg a 500–1.000 UI/mL sono quelli che hanno tratto il beneficio maggiore, ma il farmaco è stato testato fino a 3.000 UI/mL. In pratica, Hibsago va pensato per l’epatite cronica senza cirrosi, non per la forma HBeAg negativa.
La terapia non è indicata nei pazienti con coinfezione da HIV, epatite C attiva, epatite D attiva o trapianto di fegato, né nei pazienti con cirrosi compensata o scompensata. Allo stesso modo, non è indicata nei pazienti che non hanno mai assunto antivirali o che hanno una carica virale ancora rilevabile. Il trattamento è studiato per chi ha già una soppressione virale stabile ma un antigene di superficie ancora presente.
Prima di iniziare la terapia, il paziente deve sottoporsi al test Roche Elecsys HBsAg II quant II RxDx, approvato insieme al farmaco come test diagnostico di accompagnamento. Serve a selezionare i pazienti con una carica di antigene abbastanza bassa da poter beneficiare della terapia e a monitorare la risposta durante e dopo il trattamento.
Che risultati ha dato negli studi
Negli studi B-Well 1 e B-Well 2, due studi di fase 3 che hanno coinvolto oltre 1.800 adulti in 29 Paesi, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 a bepirovirsen 300 mg sottocute una volta alla settimana o placebo per 24 settimane, continuando l’antivirale standard.
Il 19% dei pazienti trattati ha raggiunto la cura funzionale, con antigene di superficie e DNA dell’HBV non rilevabili 24 settimane dopo la fine della terapia. Nei controlli, la percentuale è stata dello 0%.
Nei pazienti con antigene di superficie all’inizio della terapia ≤ 1.000 UI/mL, la percentuale è salita al 26%. È una popolazione selezionata: chi ha già una bassa carica di antigene risponde meglio.
Un’analisi estesa dei due studi ha confermato questi numeri. Il 19% (233 su 1.220) dei pazienti trattati ha raggiunto la cura funzionale a 24 settimane dalla fine della terapia. Nei controlli, lo 0%.
Un risultato particolare riguarda i pazienti con HBsAg di partenza tra 500 e 1.000 UI/mL. In questo sottogruppo, la percentuale è salita al 26%, confermando che chi parte con una bassa carica di antigene ha la probabilità più alta di arrivare alla cura funzionale.
Alla fine delle 24 settimane di trattamento, il 35% dei pazienti aveva già raggiunto una carica di antigene HBsAg sotto la soglia di quantificazione. Nei controlli, il 3%.
Le avvertenze e gli effetti collaterali
Hibsago porta un boxed warning della FDA per tre motivi: riacutizzazioni epatiche, trombocitopenia e peggioramento della funzione renale.
Le riacutizzazioni epatiche sono state l’evento più frequente e più serio. In alcuni pazienti, le transaminasi ALT sono salite oltre 20–40 volte il limite superiore, di solito entro le prime 12 settimane di trattamento. In alcuni casi, l’aumento è diventato evidente già dopo la prima iniezione. Il rischio è stato più alto nei pazienti con ALT già aumentate all’inizio della terapia.
La trombocitopenia è stata l’effetto collaterale ematologico più frequente. Negli studi, il 57% dei pazienti trattati ha avuto una riduzione delle piastrine di almeno 20 x 10⁹/L, contro il 15% del placebo. Le piastrine vanno controllate ogni una o due settimane durante le 24 settimane di trattamento. Se scendono sotto 50 x 10⁹/L, la terapia va sospesa.
Il farmaco porta anche un warning per peggioramento della funzione renale, vasculite e rischi da somministrazione scorretta, essendo un farmaco autosomministrato sottocute.
La reazione più comune, che ha riguardato il 53% dei trattati contro il 14% del placebo, sono state le reazioni nel sito di iniezione, quasi sempre lievi.
Per questo, durante le 24 settimane di trattamento, vanno monitorati emocromo con piastrine, transaminasi e funzione renale. Il paziente va istruito anche a riferire subito ecchimosi, gengive sanguinanti o feci scure. Soprattutto, va istruito sull’obbligo di continuare l’antivirale per almeno altre 24 settimane dopo l’ultima iniezione.
